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先说结论：桑叶中的有效成分可以降血糖。
桑叶为桑科植物桑(MorusalbaL.)的干燥叶，其味甘、苦，性寒，归肺、肝经，具有疏散风热、清肺润燥、清肝明目的功效，用于治疗风热感冒、肺热燥咳、头晕头痛、目赤昏花等症。近期，由于中国国家药品监督管理局批准了桑枝生物碱(RMA)，一组从桑枝(Ramulusmori)中提取的多羟基生物碱，用于治疗2型糖尿病(T2DM)。研究人员将注意力转移到桑叶，并发现桑叶在2型糖尿病中表现出极好的降血糖活性，能够减少炎症和胰岛素抵抗。然而，桑叶主要降糖活性成分及其分子机制还不完全清楚。最近，来自中国医学科学院&北京协和医学院药用植物研究所的姜保平和何春年研究员团队合作在FrontiersinPharmacology期刊上撰文揭示了桑叶降血糖的重要活性成分及作用机制。
首先，为探究桑叶各组分的降糖活性，研究者利用石胆酸(LCA)刺激人正常肝脏L02细胞建立了胰岛素抵抗细胞模型，并在该模型上检测桑叶粗提物(MLE)、桑叶总黄酮(MLF)、桑叶多糖(MLP)及桑枝生物碱中主要活性成分1-脱氧野尻霉素(DNJ)的对细胞葡萄糖摄取的影响。结果发现，在一定浓度范围内，MLE、MLF、MLP和DNJ均显著促进细胞糖摄取，改善细胞胰岛素抵抗。
图1.MLE、MLF、DNJ和MLP治疗后促进胰岛素抵抗L02细胞的葡萄糖摄取。
研究者进一步在ob/ob小鼠上比较RMA、MLF和MLP的降糖效果，结果发现，RMA、MLF和MLP均能改善ob/ob小鼠葡萄糖耐量，降低小鼠空腹血糖水平，显著降低空腹胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。RMA、MLF和MLP在ob/ob小鼠上降糖作用相当。值得注意的是，RMA治疗后不影响ob/ob小鼠肝内脂质积累，而MLF和MLP治疗后可明显降低小鼠肝脏脂质积累，改善小鼠肝脏脂肪变性。
图2.MLF和MLP治疗后改善了ob/ob小鼠的糖耐量和胰岛素抵抗，减轻肝脏脂肪变性。
研究者进一步利用网络药理学研究MLF和RMA在T2DM治疗中的作用机制。研究者从文献及TCMSP数据库中收集并通过SwissADME工具筛选了29个桑叶黄酮类化合物和4个桑枝生物碱化合物。利用SwissTargetPrediction数据库预测这些化合物的靶点，共发现了240个桑叶总黄酮靶点和22个桑枝生物碱靶点。研究者接着从DrugBank、OMIM、TTD和GeneCards数据库中检索了T2DM的潜在靶点，并分别将药物靶点和疾病靶点进行比较，发现了135个桑叶总黄酮治疗T2DM的潜在靶点和14个桑枝生物碱治疗T2DM的潜在靶点。对化合物和相应靶点进行网络构建，发现了8个MLF抗T2DM的潜在生物活性化合物，分别是桑辛素，山奈酚，槲皮素，norartocarpetin，kuwanonC，morusyunnansinL，桑色素和漆黄素。
图3.活性化合物和靶点的预测和网络构建。
为了探索与T2DM治疗相关的135个MLF潜在靶点和14个RMA潜在靶点的蛋白质相互作用(PPI)关系，研究者分别将这些靶点导入STRING数据库进行PPI分析。结果发现，MLF潜在靶点中有16个靶点的degreecentrality,betweennesscentrality和closenesscentrality值都大于平均值，分别为AKT1、PPARG、PTGS2、SRC、MDM2、ESR1、VEGFA、CASP8、MMP9、MAPK1、STAT3、ERBB2、EGFR、CASP3、HSP90AA1和CTNNB1。而RMA潜在靶点中前3个靶点分别是MGAM、GLB1和SI。这些核心靶点在MLF和RMA治疗T2DM中可能起着重要的作用。
图4.PPI网络构建及核心靶点分析。
为了进一步探索MLF和RMA在T2DM中的作用机制，研究者对MLF的135个潜在靶点和RMA的14个潜在靶点进行了GO富集分析。结果发现，RMA的潜在靶点与碳水化合物代谢和α-葡萄糖苷酶活性调节高度相关。而MLF可能通过调节脂质代谢，特别是脂质生物合成过程、氧化应激、炎症反应和胰岛素信号转导，以及改善代谢紊乱发挥抗糖尿病作用。
图5.MLF和RMA抗T2DM靶点的GO富集分析。
研究者接着利用KEGG富集分析探讨MLF和RMA抗糖尿病靶点参与的信号通路。MLF抗糖尿病靶点的前20个KEGG通路主要包括PI3K-Akt信号通路、脂质和动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、胰岛素抵抗和2型糖尿病。而RMA抗糖尿病靶点的前3个KEGG通路是半乳糖代谢、其他多糖降解和淀粉及蔗糖代谢途径。
图6.MLF和RMA抗T2DM靶点的KEGG通路富集分析。
研究者进一步选择了两个与糖尿病相关的靶点AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)及两个与调节糖脂代谢相关的靶点糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)和腺苷A1受体(ADORA1)与相应的化合物进行分子对接，分析核心靶点与活性化合物结合的可能性。结果发现，大部分靶点与化合物结合能小于-7kcal/mol，其中AKT1与kuwanonC，PPARγ与kuwanonC，GSK3β与morusyunnansinL，ADORA1与桑辛素的结合能最低，分别为-8.51，-8.99，-8.44和-9.31kcal/mol。
图7.分子对接模型和活性位点的2D和3D示意图。
研究者最后分别在ob/ob小鼠和L02细胞上对关键靶点进行了验证，发现MLF治疗后增加了ob/ob小鼠肝脏中p-AKT和p-GSK3β的蛋白表达水平，显著降低了ob/ob小鼠肝脏中ADORA1基因表达水平，对PPARG基因表达水平没有明显影响。此外，桑辛素可显著逆转L02细胞胰岛素抵抗，促进葡萄糖消耗，并抑制胰岛素抵抗L02细胞中ADORA1和PPARG基因表达。
总之，以上研究表明MLF和MLP对ob/ob小鼠的降糖作用与RMA相当，而MLF和MLP的降脂作用优于RMA，提示MLF和MLP具有抗糖尿病和抗肥胖的潜力。此外，研究发现DNJ、fagomine和N-甲基-1-DNJ是RMA的主要活性化合物，靶向麦芽糖酶-葡糖淀粉酶(MGAM)和蔗糖酶-异麦芽糖酶(SI)起到降糖作用。桑辛素、kuwanonC和morusyunnansinL可能是MLF治疗T2DM的重要成分，其作用机制可能是通过调节ADORA1、AKT1、PPARγ和GSK3β等关键靶点发挥作用。
文章来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.986931/full
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